Regenxbio est un leader dans le domaine des thérapies géniques – Un cas où la plateforme vaut plus que le pipeline (NASDAQ:RGNX)

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Regenxbio (RGNX) est un pionnier des thérapies géniques avec un large ensemble d’accords de licence et une filière interne. L’entreprise se concentre sur les thérapies géniques à base de virus adéno-associés (AAV) pour le remplacement de gènes et l’administration d’anticorps, en recherchant des marchés pour les maladies rétiniennes, neurodégénératives et hépatiques. Avec une capitalisation boursière de ~1,3 milliard de dollars (valeur d’entreprise de ~1 milliard de dollars), ~400 millions de dollars de liquidités au bilan et ~35 millions de dollars de recettes, Regenxbio est bien placée pour franchir les étapes de fabrication et de développement clinique jusqu’en 2020.

La principale thèse d’investissement pour Regenxbio est décrite ci-dessous.

Plate-forme technologique validée pour développer des thérapies géniques AAV efficaces :

• Leader dans le développement d’AAV avec une technologie NAV propriétaire
• A aidé à développer la thérapie génique, Zolgensma, qui a été approuvée par la FDA

Une situation financière solide :

• Flux de revenus provenant de la concession de licences pour la plate-forme AAV (plus de 20 partenariats)
• Remboursement des frais de R&D liés à la désignation de médicaments orphelins pour deux des médicaments en cours de développement

Des actifs internes sous-évalués :

• Potentiel élevé pour être l’acteur clé dans l’espace de la DMLA humide
• Le prix du marché est évalué entre 100 et 120 dollars par action (36 dollars par action environ)

Le stock de Regenxbio, qui a atteint son plus haut niveau en 52 semaines, a chuté de plus de 40 %. Le stock a atteint son point le plus bas depuis le développement de COVID-19. Cela est probablement dû à un manque de catalyseurs à court terme pour le stock. Avec l’arrivée de données supplémentaires sur le plomb dans la DMLA humide au cours du premier semestre 2020, le lancement des essais de phase II pour cet actif et l’augmentation des ventes de Zolgensma, le stock a quelques catalyseurs potentiels à venir. Par conséquent, il existe un point d’entrée intéressant pour les investisseurs qui souhaitent devenir propriétaires de Regenxbio.

Figure 1 : Graphique quotidien de RGNX (Source : Capital IQ)

Opportunité

L’opportunité est que l’accord de licence de Regenexbio avec AveXis (NVS) sur un médicament appelé Zolgensma pour guérir l’atrophie musculaire spinale peut potentiellement, à lui seul, rapporter à Regenxbio 3 à 4 milliards de dollars de revenus. Zolgensma est une thérapie génique AAV qui délivre un transgène du SMN1 pour guérir la maladie. Environ 20 000 personnes aux États-Unis sont atteintes de cette maladie. Le prix du médicament étant d’un peu plus de 2 millions de dollars par patient, le potentiel de marché est bien supérieur à 40 milliards de dollars.

En 2014, Regenxbio a accordé une licence à AveXis pour sa technologie AAV afin de guérir l’atrophie musculaire vertébrale. L’accord comprenait divers paiements d’étape à Regenxbio et, surtout, des redevances à deux chiffres sur les ventes nettes.

Ce seul accord, qui s’ajoute aux 20 accords similaires conclus par Regenxbio, et sa filière interne font de la société une entreprise attrayante. Une simple analyse des flux de trésorerie actualisés avec diverses hypothèses, dont la plus importante est d’inclure un investissement de 400 millions de dollars pour le travail clinique avec leur produit phare interne, soutient que Regenxbio est sous-évalué :

Figure 2 : Modèle DCF pour RGNX (Source : interne)

Toute la modélisation effectuée n’aide pas vraiment à comprendre pourquoi cette opportunité existe ? Pourquoi Regenxbio est-il sous-évalué ? Des doutes sur l’échelle de Zolgensma ? Vous craignez que les capitaux provenant des accords de licence soient gaspillés dans un pipeline interne de médicaments ?

Il est sans précédent que la plateforme d’une société pharmaceutique vaut beaucoup plus que la filière interne des médicaments. D’après la dernière présentation de Regenxbio, le principal programme interne de la société, RGX-314, est axé sur la DMLA humide :

Figure 3 : Aperçu du principal atout de Regenxbio (Source : Présentation de la société)

Le RGX-314 est une thérapie AAV pour la DMLA humide. La diapositive décrit le problème (fuite de vaisseaux sanguins dans l’œil) et son ampleur (~2M de patients) ainsi que le vecteur (AAV8) et la cargaison de livraison (Fab anti-VEGF). Cependant, la société ne mentionne pas l’Eylea ou d’autres médicaments contre la DMLA humide qui sont déjà approuvés. Regenxbio fait allusion aux problèmes liés à l’administration de médicaments comme l’Eylea (REGN), mais n’approfondit pas trop cette diapositive ou la présentation en général sur la compétitivité réelle de son programme RGX-314 auprès des cliniciens.

Un point important pour toute thérapie génique est la délivrance, qu’il s’agisse d’un transgène ou d’une protéine CRISPR. Une des raisons majeures pour lesquelles Regenxbio s’est concentré sur la DMLA humide et l’ophtalmologie en général est qu’il est beaucoup plus facile d’administrer quelque chose à l’œil qu’au cerveau. Le RGX-314 fait actuellement l’objet d’un essai de phase I/II visant à établir sa sécurité ; l’essai pivot viendra plus tard. Pour la phase I, l’entreprise a atteint son objectif principal et a démontré son innocuité jusqu’à présent. Elle a également montré comment l’augmentation des doses de sa thérapie génique réduit le nombre d’injections. Il s’agira d’une expérience et d’un ensemble de données importants pour convaincre les cliniciens de passer d’un produit comme Eylea à un autre.

La véritable valeur de Regenxbio réside dans son accord avec AveXis et dans les différents partenariats de licence :

Figure 4 : Partenariats de licence Regenxbio (Source : Présentation de l’entreprise)

Figure 5 : Partenariats de licence Regenxbio (Source : Présentation de l’entreprise)

Figure 6 : Partenariats de licence Regenxbio (Source : Présentation de l’entreprise)

Ce modèle commercial est rendu possible grâce à la technologie de base de Regenxbio axée sur l’AAV7-10 et les variantes naturelles ou proches de la nature :

Figure 7 : Vue d’ensemble de la plate-forme de Regenxbio (Source : Présentation de l’entreprise)

Au cours des deux prochaines années, les principaux jalons sont les suivants :

1. Entrer dans un essai pivot pour RGX-314
2. Faire passer un autre atout par les études de la phase I et en préparer plusieurs autres pour l’IND
3. Zolgensma augmente ses ventes – Regenxbio n’a pas vraiment besoin de faire grand-chose ici, à part percevoir ses royalties

L’entreprise peut continuer à conclure d’autres accords de licence et à développer les accords actuels. La marge de sécurité ici est que Regenxbio est sous-évalué juste pour son accord avec AveXis et ses divers accords de licence qui prévoient des paiements périodiques basés sur les progrès et potentiellement plus de royalties si les médicaments sont approuvés et commercialisés.

Il semble que le marché se concentre sur la filière interne de l’entreprise. Le médicament vedette de Regenxbio est intéressant mais il est peu probable qu’il soit compétitif. En revanche, l’entreprise dispose d’une merveilleuse plate-forme et d’un marché de licences qui est ignoré. De simples évaluations montrent que ces flux de trésorerie ne sont pas pleinement appréciés. Par conséquent, Regenxbio va augmenter ses revenus sans travail supplémentaire et a toujours le potentiel pour frapper à nouveau grâce à la vingtaine d’accords qu’elle a conclus.

Figure 8 : Principales étapes à venir pour Regenxbio (Source : Présentation de l’entreprise)

Le principal candidat de Regenxbio se concentre sur la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA). La maladie est une forme sévère de dégénérescence maculaire, une condition dans laquelle les couches de macula deviennent progressivement plus fines. La forme humide est causée par des vaisseaux sanguins anormaux qui se développent sous la macula et la rétine, où des fuites de vaisseaux sanguins entraînent des problèmes de vision, conduisant finalement à la cécité. La norme de soins actuelle est une thérapie anti-facteur de croissance endothéliale vasculaire (anti-VEGF). Les patients ont besoin d’une injection mensuelle d’anti-VEGF pour arrêter la croissance des vaisseaux sanguins qui fuient. La DMLA humide n’est pas une maladie génétique, mais c’est un marché important et bien établi que Regenxbio doit saisir.

Quelques faits sont utiles pour encadrer l’opportunité commerciale de la DMLA humide :

• 196 millions de personnes dans le monde & 288 millions d’ici 2040 sont atteintes de DMLA

• 10% ont une DMLA humide, mais c’est la principale cause de cécité

• 175 000 nouveaux patients par an aux États-Unis

• Nombre croissant de patients en raison du vieillissement de la population

• Les traitements actuels sont des injections régulières d’anti-VEGF

Figure 9 : Aperçu de la DMLA humide (Source : JMS)

Pour la DMLA humide, la concurrence vient de Genentech, Regeneron (REGN) et Adverum (ADVM). Genentech vend le Lucentis au prix de 1850 dollars par dose. Regeneron vend Eylea au prix de 1 150 $ par dose. L’Avastin de Genentech est également utilisé hors laboratoire et devient de plus en plus populaire grâce à son prix bon marché de 60 dollars par dose ; le médicament est actuellement utilisé pour le cancer colorectal métastatique. Pour les thérapies géniques dans la DMLA humide, le seul concurrent est Adverum Biotechnologies. Avec 20 millions de personnes atteintes de DMLA humide, le marché total de ces médicaments se chiffre en milliards de dollars.

Lorsque les médicaments de Genentech et de Regeneron nécessitent des doses multiples pendant la vie d’un patient, une thérapie génique a le potentiel d’être curative et de supprimer l’exigence de doses multiples. Pour la DMLA humide, le taux de récidive est supérieur à 50 % au cours de la première année suivant l’arrêt du traitement et à 25 % au cours de la deuxième année. Pour des médicaments comme Eylea et Lucentis, l’injection intravitréenne mensuelle représente une lourde charge pour les patients et rend le dosage difficile pour les cliniciens. Ces problèmes permettent à Regenxbio de s’emparer potentiellement du marché avec une thérapie génique :

Figure 10 : Marché de la DMLA humide (Source : Reportlinker)

Le principal atout de Regenxbio, RGX-314, poursuit la DMLA humide. Jusqu’à présent, l’entreprise a fait ses preuves :

• Niveaux d’expression des protéines en fonction de la dose et efficacité des médicaments

• Expression soutenue des protéines pendant plus d’un an et demi

• Efficacité à long terme démontrée pour la Cohorte 3 pour les patients sans secours

• Aucun événement indésirable grave (EIG), mais des événements indésirables légers (EI) tels que l’inflammation

• Amélioration significative de l’acuité visuelle pour les patients non secourus

Figure 11 : Conception de l’essai du principal actif de Regenxbio (Source : Présentation de l’entreprise)

Figure 12 : Résultats de la phase I de l’actif principal de Regenxbio (Source : Présentation de l’entreprise)

La DMLA humide est le principal atout de Regenxbio. Une population âgée croissante rend cet atout plus lucratif au fil du temps. Une analyse du pipeline interne de Regenxbio suggère également que la société est considérablement sous-évaluée :

Figure 13 : Évaluation du pipeline interne de Regenxbio (Source : Présentation de l’entreprise)

Catalyseurs

Le stock de Regenxbio a considérablement diminué en raison de l’absence de mises à jour majeures de sa filière interne, de l’augmentation des ventes de Zolgensma et des vents contraires macroéconomiques dus à COVID-19. Cependant, au cours des six prochains mois, la société dispose de quatre grands catalyseurs. Le premier catalyseur se trouve autour de l’actif AMD humide de Regenxbio. Les données intermédiaires sur six mois, qui ont montré l’efficacité et la réduction des besoins en injections multiples, pour tous les patients traités en phase I/II, ont été publiées, les données sur un an étant attendues pour la mi-2020. Pour leur deuxième indication, la mucopolysaccharidose II, la société a publié des données sur la première cohorte de patients de phase I/II en décembre 2019, avec des données supplémentaires sur cette cohorte à la mi-2020 et des données intermédiaires sur la deuxième cohorte au second semestre 2020.

Pour l’hypercholestérolémie familiale homozygote, Regenxbio publiera des données provisoires sur la phase I/II au cours du premier semestre 2020. Plus important encore, l’augmentation des ventes de Zolgensma au cours de l’année prochaine continuera à générer davantage de revenus pour Regenxbio. Le médicament génère ~350 millions de dollars de revenus annuels. On prévoit que le médicament générera un pic de ventes annuelles de 2,5 milliards de dollars d’ici 2025, ce qui se traduira par ~250 millions de dollars par an pour Regenxbio.

Figure 14 : Le pipeline interne de Regenxbio (Source : Présentation de l’entreprise)

Risques et défis

Les principaux risques pour Regenxbio sont d’ordre clinique et commercial. Le premier pour sa filière interne et, dans une certaine mesure, la filière interne de ses partenaires. Le second pour le succès à long terme de Zolgensma. Jusqu’à présent, Zolgensma a été utilisé avec succès pour guérir l’atrophie musculaire spinale et a été payé par les assureurs. La probabilité que les ventes de Zolgensma continuent de croître, compte tenu des possibilités du marché et des antécédents en matière de remboursement de la thérapie génique par les payeurs, est élevée, ce qui se traduit par des revenus supplémentaires pour Regenxbio. Le principal actif de la société, le RGX-314 pour la DMLA humide, s’est avéré bien toléré par les patients et les premières données suggèrent qu’il pourrait résoudre les problèmes de dosage et d’administration de médicaments comparables. Cependant, les essais cliniques peuvent toujours échouer et la valorisation de Regenxbio repose sur sa plateforme en tant que pipeline multi-actifs.

Conclusions

Pour conclure, Regenxbio a une histoire de mise en place de thérapies géniques et de commercialisation et a encore plus de 20 partenariats en développement et un pipeline interne intéressant. Les indications dans la DMLA humide offrent une grande opportunité dans le contexte d’une population vieillissante et de la norme actuelle de soins qui exige un dosage invasif de l’œil. Regenxbio peut résoudre ce dernier problème grâce à une thérapie génique définitive. Bien que la société soit sous-évaluée tant pour ses actifs que pour sa plate-forme, les catalyseurs cliniques et commerciaux à court terme méritent probablement une appréciation progressive.

La thèse de Regenxbio est fondée sur les éléments suivants :

1. Un grand nombre de partenariats, parmi lesquels elle dispose d’un médicament approuvé basé sur le vecteur viral de Regenxbio.

2. Les flux de revenus provenant de l’octroi de licences pour la plate-forme AAV.

3. Remboursements de la R&D des désignations de médicaments orphelins pour deux des médicaments en cours de développement. Droits exclusifs sur les AAV7, AAV8, AAV9, AAVrh10 et plus de 100 autres nouveaux vecteurs AAV (vecteurs NAV). 100 brevets et demandes de brevets dans le monde entier couvrant nos vecteurs NAV.

4. Fort potentiel pour être l’acteur clé dans l’espace humide de la DMLA.

5. Le prix du marché est évalué à environ 100 dollars par action (le cours de l’action est d’environ 36 dollars).

Divulgation : Je suis/nous sommes long(e)s RGNX. J’ai écrit cet article moi-même, et il exprime mes propres opinions. Je ne reçois aucune compensation pour cela. Je n’ai aucune relation d’affaires avec une entreprise dont les actions sont mentionnées dans cet article.

Divulgation supplémentaire : Numenor n’a aucun intérêt commercial dans Regenxbio.